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中国克隆猴当先寰球背地:同行结果是垫脚石

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发布时间:2018-02-02 07:57:12

原题目:中国克隆猴领先全球背地:同行成果是垫脚石

  中国克隆猴领先全球当面:同行成果是垫脚石,美国已消声匿迹

  1997年2月,英国Roslin研究所伊恩 维尔穆特(Ian Wilmut)教学率领的团队在顶级学术期刊《天然》(Science)颁布了“多莉”羊的出生。这只实际上诞生于1996年5月的首例体细胞克隆哺乳动物自此成为动物界的“明星”,也彻底推翻了人类对生殖发育经典实践的意识。

图片阐明:两只体细胞克隆猴。中科院神经所供图。

  “多莉”诞生22年之后,和人类最为濒临的灵长类动物食蟹猴的克隆体诞生。这一次,打破性成果产生地是中国。中国科学院神经科学研究所孙强、蒲慕明引导的研究团队为最先诞生的这两只克隆猴取名为“中中”和“华华”。

  该项成果历时5年,相干论文则于1月25日以封面文章的情势被《细胞》(Cell)杂志。常见的是,论文从投稿到接受甚至历时不到一个月。这或者一定水平上反应了蒲慕明等人盼望在世界范畴内盘踞“克隆猴”上风的迫切,“中国只比国外当先一年”,蒲慕明如斯提及。

  中国科学院院士季维智在接收磅礴消息采访时同样表示,“克隆猴的呈现确切只是一个时光题。”

  季维智是灵长类动物研究领域的威望,现任昆明理工大学灵长类转化医学院院长。上世纪90年代末,季维智在全球最顶级的非人灵长类研究机构——美国俄勒冈国度灵长类研究中央做拜访学者。

  当然,这并不是象征着“克隆猴”可能容易完成,而是二十余年时间里久未出现进展的克隆技术在2014年初于有所突破,科学家对“克隆”的干预逐渐找到方向,一定程度上提高了克隆效率。

  值得一提的是,在中国开创“克隆猴”之际,外界会联想到该领域曾经的领跑者美国——为何美国没能成功?谜底是,2000年之后,美国科学界对克隆猴由“雄心勃勃”转为近乎 “大张旗鼓”。分水岭之一是美国匹兹堡大学Gerald Schatten传授彼时的论断:基于“多莉”的克隆技术实现克隆猴是“行不通的”。Schatten此前经由6年尝试,其团队应用了724个猴卵,只培养出33个胚胎,最终无一成活。

  美国“克隆猴”逐步偃旗息鼓,并将研究的重心转向以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术,但大洋此岸的中国科学家却没有停下脚步。“一个是实验经费的问题,另一个是集中精神的问题,所以由中国发明了目前这个结果是很自然的。”季维智表示。

  “克隆猴”技巧难点

  “多莉”诞生至今已有超过20种哺乳动物实现克隆,其技术均为体细胞核移植(Somatic Cell Nuclear Transfer,简称“SCNT”)。该技术原理并不庞杂,研究职员将一种体细胞培育后注入去除遗传物资的卵子,通过人工方式激活后再移植到代孕母体发育成个体。

  而克隆的中心在于,如何让已经高度分化的体细胞从新变回分化前的状态,这种相似“时间逆转”的反天然过程被称为“重编程”。季维智提到,“克隆难点就在于体细胞,科学家要解决的一个根本的科学识题就是,如何把高度分化的细胞变成多能性,具备像精子一样的功效。”

  长期从事克隆研究的中国科学院广州生物医药与健康研究员、世界首例基因编辑克隆犬“龙龙”的培育者赖良学在接受汹涌新闻(www.thepaper.cn)采访时表示,“重编程是一个很复杂的过程,把细胞核放进一个卵子,这个卵子的环境是我们节制不了的。这就像我们把一个石头扔到一个大海里面,这个石头详细到了哪儿,未来流向哪里,我们是掌握不了的,你也很难对它进行有效干预。”

  依据孙强的先容,克隆猴重要有三个难点。首先是细胞核不易辨认,“去核”难度大。其次,克隆过程中,体细胞的细胞核进入卵细胞时,需先“唤醒”卵细胞,然后才启动一系列发育“程序”,但卵细胞容易提前激活。最后,体细胞克隆胚胎的发育效率低,绝大多数克隆胚胎都难以正常发育,往往胎死腹中。

  在孙强团队的研究中,团队终极应用猴胎儿成纤维细胞进行核移植。最终将79枚克隆胚胎(处于二细胞期至囊胚期)移植入21只代孕母猴中,最终4只代孕胜利的母猴有两只流产,剩下两只畸形怀孕超过140天,而后通过剖腹产手腕取得两只存活的猴,即“中中”和“华华”

  “中中”和“华华”诞生的垫脚石

  体细胞重编程的难以把持,使得动物克隆效率极为低下,长期停留在1%以下的水平。

  对此次克隆猴的成功,未曾走出国门留学、自称“土鳖一代”的孙强带领的团队毫无疑难是元勋,其中诸多媒体争相报道的即是论文第一作者刘真博士耗时3年练习的疾速“去核”、“注核”的本领。

  蒲慕明提到刘真时表示,“体细胞核移植技术流程十分关键,操作越快,卵细胞受损就会越小,刘博士在这方面做的很杰出。刘真可能在10秒之内对卵母细胞进行细胞去核操作,在15秒之内将体细胞注入到卵母细胞当中。”在蒲慕明和孙强的眼里,就细胞“去核”、“注核”技术,刘真是当之无愧的“世界冠军”。

  对于孙强团队的成功,季维智表示,“显微操作的时候技术纯熟是前提之一,另一个成功的关键在于他们找到了体细胞去甲基化、乙酰化的合适配方。”谈及体细胞的去甲基化、乙酰化,绕不开孙强团队成功的垫脚石。

  体细胞甲基化、乙酰化实际上都是体细胞重编程进程中的表观遗传修饰障碍。无论DNA、RNA仍是蛋白质,其名义均有例如甲基、乙酰基等的额定基团,这些基团就被称为“修饰”,它们受细胞状况影响,也能反过来影响细胞状态。

  战胜表观遗传润饰阻碍的转折出当初2014年。华侨科学家、美国哈佛医学院教授张毅实验室的研究发现,在体细胞核移植实验中,组蛋白H3K9me3的修饰所介导的转录缄默是拦阻细胞重编程进行的“屏障”,参加去甲基化酶Kdm4d就可以使得重编程效力大大增添。

  随后的2016年,上海同济大学的高绍荣团队也发现,结合使用去甲基化酶Kdm4b和Kdm5b能极大进步小鼠克隆胚胎的囊胚率及出身率。而早在2006年,日本理化学研究所RIKEN的Wakayama团队则发现TSA能提高小鼠克隆效率,TSA就是一种乙酰化酶克制剂。

  赖良学表现,“在张毅的这项研讨之前,各个试验室也都在想措施进行干涉,但大都没找到要害点。”而季维智上述提到的“适合配方”指的则是,孙强团队此番在体细胞核移植系统中找到了TSA跟Kdm4d的幻想浓度组合。

  由此看来,“中中”和“华华”的诞生实际上并不是单个实验室的成果,更像是克隆领域近几年发展的一项集成。高绍荣在点评该成果时也表示,“离不开科学家们长期以来对克隆胚胎重编程机制的研究”。也恰是基于科学家近年来的冲破性进展,季维智才认为,“克隆猴确实只是一个时间问题了。”

  2000年后美国基础“销声匿迹”

  中国此番获得全球首例克隆猴,被称为“弯道超车”。

  曾经克隆猴范畴的领跑者当属美国。曾被迷信界以为最可能第一个克隆出猴子的等于美国俄勒冈灵长类研究核心的有名科学家美籍哈萨克斯坦科学家沙乌科莱特 米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)。

  早在2007年,米塔利波夫团队在《做作》发表结果:利用细胞核转移技术,成功能猴子皮肤细胞克隆出胚胎,并提掏出两个干细胞系。这是人类首次以体细胞克隆的方法失掉灵长类胚胎。

  2010年,米塔利波夫率领团队更是成功移植了克隆猴胚胎,但胚胎发育至81天,以流产告终。这也是在孙强团队完成克隆之前,全球离实现克隆猴间隔最近的一项研究。

  而在米塔利波夫之前,美国的科学家在2000年时曾发布用胚胎分裂的方式对猴进行克隆。研究人员把107个猴胚胎分裂成368个胚胎,成果有4个发育成熟但胎逝世腹中,只有一只在胚胎决裂157天之后荣幸地出世。这只也就是曾经一度被称为首次成功克隆获得的灵长类动物“Tetra”。

  但实际上,胚胎分裂方式并不是真正意思上的的体细胞克隆,因而也未引起过多关注。

  然而,除了米塔利波夫团队,美国在克隆研究的巅峰期之后又如何对待这项研究?季维智和赖良学都提及,“近十几年来,美国已鲜有实验室研究克隆候。”

  赖良学提及,Schatten在2000年左右提出的基于“多莉”的克隆技术实现克隆猴是“行不通的”,这无疑是给美国克隆研究“泼了冷水”。

  “Schatten当时用体细胞克隆,他认为胚胎发育超出不了八细胞期(哺乳动物早期胚胎发育的一个阶段)。”季维智也同样表示,“实际上,我们在2007年就把这个观点否认掉了,咱们当时就发明是能够到达囊胚阶段的。并且还证明了,跟正常的胚胎比拟,克隆胚胎在八细胞期和二细胞期的时候确实是有很高的DNA甲基化程度。”该项研究由季维智和中科院动物所周琪团队配合实现,也是首次证实了克隆胚胎的甲基化水平异样。

  针对克隆猴近十几年来在美国遇冷的景象,赖良学认为,“猴子究竟是灵长类动物,本钱很高,不像其它实验一样,各种办法、技术都去试。假如一段时间试不出来,经费又用完了,许多实验室可能也就停掉了克隆实验。”

  不外,在季维智看来,经费、甚至猴子资源都不是美国近十多少年来在克隆猴方面遇冷的基本起因。“这些有必定影响,但症结是美国的高兴点不放在克隆上面了,而是转向了基因编纂等其余领域。”

  此番克隆猴的涌现,会在寰球规模内再次刮起一场克隆巅峰吗?答案刮目相待。不过,蒲慕明在成果宣布之际曾提到,“基因编辑在胚胎克隆上有良多问题无奈解决,比方中靶等。但在体细胞克隆长进行基因编辑时,这些问题都比拟轻易解决。”

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